CYP450 - historikk og fakta

I dag vet vi at cytokrom P450 (CYP)-enzymer er kroppens viktigste i legemiddelmetabolisme (involvert i omsetning av mer enn 50% av alle legemidler). Enzymene er cellulært lokalisert i endoplasmatisk retikulum (Figur 1), og uttrykket er spesielt høyt i lever og tarmvegg.

Figur 1. Cellulær lokalisering av CYP-enzymer.

Begrepet ”P450” ble første gang introdusert av Garfinkel og Klingenberg i 1958, da de oppdaget et karakteristisk absorpsjonsmaksimum på 450 nm (peak 450 = P450) når levermikrosomer (miceller av endoplasmatisk retikulum) ble eksponert for karbonmonoksid. I 1962 beskrev Omura og Sato dette pigmentet som et ”cytokrom" (cyto=celle, krom=farge). Pigmentegenskapene til CYP450 skyldes at de inneholder en heme-del (Fe2/3+) som er avgjørende for deres evne til å binde oksygen, og derved katalysere såkalt oksidativ metabolisme.

Det ble raskt klart at CYP450 tilhørte det enzymsystemet som tidligere hadde blitt betegnet ”mixed function oxidase”. Midten av 1980-tallet ble en revolusjon både for forståelsen av CYP450-mangfoldet og navngivingen av enzymene. Årsaken var utviklingen av metoder som ga muligheten for å analysere gensekvenser (”proteinkoder”). Mange ulike CYP-gener ble identifisert, og i 1987 ble det publisert et nomenklaturkonsept for klassifikasjon og navngiving av CYP-enzymer på tvers av alle arter.

Nomenklaturen er basert på slektskap/overlapping i gensekvensen mellom de ulike CYP-genene. Enzymer med mer enn 40% overlapping i gensekvens plasseres i samme familie (indikert med et tall etter grunnsymbolet CYP; f.eks. CYP3). Ved mer enn 55-70% overlapping havner enzymene i samme sub-familie (merket med stor bokstav; f.eks. CYP3A), mens et siste tall angir det enkelte enzymet (f.eks. CYP3A4).

Det er i dag beskrevet ca. 60 ulike CYP-enzymer hos mennesker. Noen har viktige fysiologiske funksjoner, mens andre primært har en beskyttende funksjon ved å omdanne potensielt skadelige fremmedstoffer til som oftest mindre biologisk aktive metabolitter. Til den siste gruppen er enzymene CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 og CYP1A2 spesielt viktige. Disse enzymene er vist å ha en viktig rolle i omsetning av mange legemidler (Tabell 1). Andre enzymer som også er av betydning i legemiddelmetabolisme er CYP2C8, CYP2E1, CYP2A6 og CYP2B6.

Variabel evne til å metabolisere via bestemte CYP-enzymer er sannsynligvis den viktigste kilden ulik eksponering og følgelig ulik farmakologisk respons (effekt/bivirkninger) av legemidler. Det at pasienter har varierende evne til å metabolisere legemidler skyldes enten at de bærer ulike genvarianter/alleler eller at de opplever ulik påvirkning av miljøfaktorer. Til det siste punktet regnes samtidig bruk av legemidler, næringsmidler eller rusmidler, som enten hemmer (reduserer) eller induserer (øker) metabolismen via bestemte CYP-enzymer. Hemming eller induksjon av CYP-metabolisme er trolig den hyppigste årsaken til klinisk viktige legemiddelinteraksjoner.

Kunnskapen omkring faktorer som bidrar til at pasienter har ulik evne til å metabolisere legemidler på grunn av variabel CYP-funksjon er stadig økende. Den store utfordringen i dag er å implementere informasjonen som er framkommet gjennom mengder av interaksjonsstudier, slik at den kommer pasientene til gode i kraft av sikrere og mer rasjonell legemiddelbehandling. Forhåpentligvis vil den raffinerte og systematiserte informasjonen som presenteres via cyp450.no være et nyttig verktøy for å oppnå dette.

Tabell 1. Legemidler vist å være relevante substrater for bestemte CYP-enzymer i form av humane interaksjonsstudier/-rapporter mot hemmere og/eller indusere (basert på data fra interaksjonsmodulen i cyp450.no).

^AMetabolitt som hovedsaklig medierer farmakologisk respons dannes via det indikerte enzymet
^BGjelder aktiv metabolitt
^CPåvirkes trolig bare av indusere
^DPåvirkes trolig bare av hemmere

Tilbake til startsiden