CYP450 - historikk og fakta

I dag vet vi at cytokrom P450 (CYP)-enzymer er kroppens viktigste i legemiddelmetabolisme (involvert i omsetning av mer enn 50% av alle legemidler). Enzymene er cellulært lokalisert i endoplasmatisk retikulum (Figur 1), og uttrykket er spesielt høyt i lever og tarmvegg.

Figur 1. Cellulær lokalisering av CYP-enzymer.

Begrepet ”P450” ble første gang introdusert av Garfinkel og Klingenberg i 1958, da de oppdaget et karakteristisk absorpsjonsmaksimum på 450 nm (peak 450 = P450) når levermikrosomer (miceller av endoplasmatisk retikulum) ble eksponert for karbonmonoksid. I 1962 beskrev Omura og Sato dette pigmentet som et ”cytokrom" (cyto=celle, krom=farge). Pigmentegenskapene til CYP450 skyldes at de inneholder en heme-del (Fe2/3+) som er avgjørende for deres evne til å binde oksygen, og derved katalysere såkalt oksidativ metabolisme.

Det ble raskt klart at CYP450 tilhørte det enzymsystemet som tidligere hadde blitt betegnet ”mixed function oxidase”. Midten av 1980-tallet ble en revolusjon både for forståelsen av CYP450-mangfoldet og navngivingen av enzymene. Årsaken var utviklingen av metoder som ga muligheten for å analysere gensekvenser (”proteinkoder”). Mange ulike CYP-gener ble identifisert, og i 1987 ble det publisert et nomenklaturkonsept for klassifikasjon og navngiving av CYP-enzymer på tvers av alle arter.

Nomenklaturen er basert på slektskap/overlapping i gensekvensen mellom de ulike CYP-genene. Enzymer med mer enn 40% overlapping i gensekvens plasseres i samme familie (indikert med et tall etter grunnsymbolet CYP; f.eks. CYP3). Ved mer enn 55-70% overlapping havner enzymene i samme sub-familie (merket med stor bokstav; f.eks. CYP3A), mens et siste tall angir det enkelte enzymet (f.eks. CYP3A4).

Det er i dag beskrevet ca. 60 ulike CYP-enzymer hos mennesker. Noen har viktige fysiologiske funksjoner, mens andre primært har en beskyttende funksjon ved å omdanne potensielt skadelige fremmedstoffer til som oftest mindre biologisk aktive metabolitter. Til den siste gruppen er enzymene CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 og CYP1A2 spesielt viktige. Disse enzymene er vist å ha en viktig rolle i omsetning av mange legemidler (Tabell 1). Andre enzymer som også er av betydning i legemiddelmetabolisme er CYP2C8, CYP2E1, CYP2A6 og CYP2B6.

Variabel evne til å metabolisere via bestemte CYP-enzymer er sannsynligvis den viktigste kilden ulik eksponering og følgelig ulik farmakologisk respons (effekt/bivirkninger) av legemidler. Det at pasienter har varierende evne til å metabolisere legemidler skyldes enten at de bærer ulike genvarianter/alleler eller at de opplever ulik påvirkning av miljøfaktorer. Til det siste punktet regnes samtidig bruk av legemidler, næringsmidler eller rusmidler, som enten hemmer (reduserer) eller induserer (øker) metabolismen via bestemte CYP-enzymer. Hemming eller induksjon av CYP-metabolisme er trolig den hyppigste årsaken til klinisk viktige legemiddelinteraksjoner.

Kunnskapen omkring faktorer som bidrar til at pasienter har ulik evne til å metabolisere legemidler på grunn av variabel CYP-funksjon er stadig økende. Den store utfordringen i dag er å implementere informasjonen som er framkommet gjennom mengder av interaksjonsstudier, slik at den kommer pasientene til gode i kraft av sikrere og mer rasjonell legemiddelbehandling. Forhåpentligvis vil den raffinerte og systematiserte informasjonen som presenteres via cyp450.no være et nyttig verktøy for å oppnå dette.

Tabell 1. Legemidler vist å være relevante substrater for bestemte CYP-enzymer i form av humane interaksjonsstudier/-rapporter mot hemmere og/eller indusere (basert på data fra interaksjonsmodulen i cyp450.no).

CYP1A2

CYP2C9

CP2C19

CYP2D6

CYP3A4

Duloksetin
Imipramin
Klozapin
Lidokain
Olanzapin
Propranolol
Rasagilin
Riluzol
Ropinirol
Ropivacain
Tizanidin
Teofyllin
Warfarin

Acenocoumarol
Celecoksib
Fluvastatin
Fenytoin
Glibenklamid
Glimeperid
Glipizid
Ibuprofen
Irbesartan
Karvedilol
Losartan
A
Nateglinid
Tolbutamid
Warfarin

Amitriptylin
Citalopram
Diazepam
Escitalopram
Fenytoin
Karisoprodol
Klomipramin
Moklobemid
Omeprazol
ProguanilA
Vorikonazol

 

Amitriptylin
Aripiprazol
Atomoxetin
Busipron
B
Desipramin
Duloksetin
Flekainid
Flufenazin
Galantamin
Haloperidol
Imipramin
Karvedilol
Klomipramin
Klozapin
Kodein
A
Metoprolol
Meksiletin
Mianserin
Mirtazapin
Nortriptylin
Perfenazin
Propafenon
Propranolol
Risperidon
Sertindol
Tamoxifen
Tramadol
A
Venlafaksin

Alfentanil
Alprazolam
Amiodaron
Amlodipin
Aprepitant
Aripiprazol
Atorvastatin
Bosentan
Buspiron
Cisaprid
Ciklosporin
Cinacalcet
Darifenacin

Deksametason
Disopyramid
Donepezil
Docetaxel
Eletriptan
Eplerenon
Ergotamin
Erlotinib
Etinylestradiol
Etoricoksib
Everolimus
Felodipin
Fentanyl
Galantamin
Gefitinib
Haloperidol
Imatinib
Indinavir
C
ItrakonazolC
Kabergolin
Karbamazepin
D
KetokonazolC
Kinidin
Klaritromycin
C
Klonazepam
Klopidogrel
A
Lerkanidipin
Lidokain
Loperamid

Loratadin
Lovastatin
Metylprednisol
Midazolam
Nefazodon
C
NelfinavirC
Nifedipin
Omeprazol
Perospiron
Pimozid
Quetiapin
Ranolazin
Reboksetin
Repaglinid
Ritonavir
C
Risperidon
Sildenafil
Saquinavir
Sertindol
Simvastatin
Sirolimus
Solifenacin
Tadalafil
Takrolimus
Terfenadin
Triazolam
Vardenafil
Verapamil
Vesnarinon
Ziprasiodon
Zolpidem
Zopiklon

AMetabolitt som hovedsaklig medierer farmakologisk respons dannes via det indikerte enzymet
BGjelder aktiv metabolitt
CPåvirkes trolig bare av indusere
DPåvirkes trolig bare av hemmere

Tilbake til startsiden